2022年10月14日，來自中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華等研究人員合作在《科學(xué)》雜志發(fā)表了標(biāo)題為“A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin.”的研究成果，發(fā)現(xiàn)一種細(xì)菌性磷脂磷酸酶通過劫持泛素抑制宿主的焦亡。

炎癥小體（inflammasome）是近年來在哺乳動(dòng)物免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種多聚蛋白復(fù)合物，主要由胞質(zhì)中的模式識別受體（如NLRP3和AIM2等）、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）及caspase-1前體蛋白（pro-caspase-1）組成。已有研究提示，炎癥小體—細(xì)胞焦亡通路在宿主抵抗Mtb等病原體感染過程中發(fā)揮重要作用。然而，這些病原體是否能夠以及如何逃逸該免疫機(jī)制尚不清楚。

在本項(xiàng)研究中，研究人員通過在HEK293T細(xì)胞中構(gòu)建AIM2和NLRP3炎癥小體的重組系統(tǒng)對Mtb編碼的真核樣分泌蛋白進(jìn)行全面篩選，鑒定出Mtb分泌的蛋白磷酸酶PtpB是宿主炎癥小體—細(xì)胞焦亡通路的潛在抑制分子。進(jìn)一步的研究表明，PtpB在Mtb感染時(shí)可定位至宿主細(xì)胞質(zhì)膜并依賴其磷酸酶活性去磷酸化質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇-4-單磷酸（PI4P）及磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P2），從而抑制GSDMD-N在質(zhì)膜上的聚集并阻止細(xì)胞焦亡及細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的釋放。PtpB雖然在細(xì)胞內(nèi)具有顯著的去磷酸化PI4P及PI(4,5)P2的功能，但其在細(xì)胞外僅表現(xiàn)出有限的脂磷酸酶活性。結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析表明PtpB的酶活中心（P-loop）被掩蓋在一個(gè)蓋狀的柔性雙螺旋結(jié)構(gòu)（lid）內(nèi)，提示其磷酸酶活性可能受到動(dòng)態(tài)調(diào)控。進(jìn)一步的深入探尋證實(shí)了PtpB依賴一個(gè)特殊的真核樣泛素結(jié)合模序（UIM-like）通過疏水相互作用結(jié)合宿主泛素并被其激活進(jìn)而去磷酸化PI4P和PI(4,5)P2，導(dǎo)致這兩種分子在宿主細(xì)胞質(zhì)膜上的豐度顯著減少進(jìn)而抑制GSDMD-N在質(zhì)膜上的聚集及細(xì)胞焦亡的發(fā)生。隨后的小鼠感染實(shí)驗(yàn)證明，破壞PtpB的脂磷酸酶活性或泛素結(jié)合區(qū)域可以顯著增強(qiáng)宿主在感染早期依賴GSDMD的保護(hù)性免疫反應(yīng)及清除Mtb的能力，并減輕宿主在感染晚期的病理性免疫損傷。因此，病原體通過改變宿主的膜組成來抑制焦亡作用并抵消宿主的免疫力。