2022 年9 月12 日，中山大學(xué)藥物科學(xué)學(xué)院藥物發(fā)現(xiàn)研究中心Jun Xu 團(tuán)隊在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Identification of a binding site on soluble RANKL that can be targeted to inhibit soluble RANK-RANKL interactions and treat osteoporosis”的文章，證實了一種高效抑制劑S3-15 可特異性抑制可溶性RANKL-RANK 相互作用，表現(xiàn)出抗骨質(zhì)疏松作用而不引起免疫抑制。

在這篇文章中，云克隆試劑盒【骨保護(hù)素(OPG)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗法)，SEA108Mu】受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國際期刊。

研究介紹

       蛋白質(zhì)相互作用(PPI)抑制劑在藥物科學(xué)中越來越受到關(guān)注。確定特異性抑制PPI的可藥物結(jié)合位點成為研究的挑戰(zhàn)之一。κB配體受體活化劑(RANKL)屬于TNFSF家族。TNFSF蛋白有兩種形式，膜結(jié)合形式(mTNFSF)和從mTNFSF裂解的可溶性形式(sTNSF)。干擾sRANKL-RANK相互作用可以抑制骨質(zhì)疏松或骨轉(zhuǎn)移。然而，大分子抗體本身不能區(qū)分mTNFSF和sTNFSF，因為它們覆蓋了mTNFSF/sTNFSF的相同PPI結(jié)合結(jié)構(gòu)域而導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫副作用。因此，可以特異性抑制sRANKL-RANK相互作用的小分子是治療骨質(zhì)疏松癥的潛在治療方案，避免了免疫副作用。

       在這項研究中，作者通過分子動力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)了一個sRANKL結(jié)合位點，允許小分子特異性地中斷sRANKL-RANK相互作用，而不干擾mRANKL-RANK的相互作用。生物研究進(jìn)一步證明了該位點是可藥用的。然后，基于該位點發(fā)現(xiàn)了一系列sRANKL-RANK小分子抑制劑。在這些小分子抑制劑中，作者重點研究了一種高效抑制劑S3-15，并在體外和體內(nèi)研究中證明其抑制sRANKL-RANK相互作用的特異性。S3-15表現(xiàn)出抗骨質(zhì)疏松作用而不引起免疫抑制。通過室內(nèi)和體外實驗，他們進(jìn)一步證實了S3-15與sRANKL的結(jié)合模型。

       綜上所述，這項工作提出了一種特異性sRANKL小分子抑制劑，作為一種有前途的無免疫副作用的抗骨質(zhì)疏松劑。此外，這項研究表明分子動力學(xué)分析可以發(fā)現(xiàn)PPI抑制劑的小分子結(jié)合位點，有利于開發(fā)更多具有特異性的藥物抑制劑。