肺動(dòng)脈高壓機(jī)制研究新發(fā)現(xiàn)
肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種致命的肺血管疾病，其特征是肺血管重塑和肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致右心室(RV)肥大和衰竭。肺動(dòng)脈的動(dòng)態(tài)血管收縮、不利的結(jié)構(gòu)重塑、纖維化和硬化是肺血管阻力增加的主要原因。除此之外，內(nèi)皮功能障礙、炎癥增加、血管生成失調(diào)、代謝紊亂、氧化應(yīng)激和線粒體失調(diào)有助于疾病的進(jìn)展。目前的治療主要通過擴(kuò)張肺動(dòng)脈來提高生活質(zhì)量和生存率，但這些藥物并未抑制進(jìn)行性肺血管病變，療效有限。因此，需要進(jìn)一步探索PAH發(fā)生發(fā)展機(jī)制，以開發(fā)更有效的治療藥物。
1. 內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒成分在PAH中產(chǎn)生病理性中性粒細(xì)胞
中性粒細(xì)胞及其細(xì)胞外囊泡(EV)在PAH發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。美國(guó)斯坦福大學(xué)維拉莫爾頓沃爾肺血管疾病中心Marlene Rabinovitch團(tuán)隊(duì)將PAH中性粒細(xì)胞及其EV的功能異常與蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)的機(jī)制聯(lián)系起來[1]。PAH患者的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生并釋放增加的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。它們表現(xiàn)出遷移減少和粘附增加，這歸因于β1整合素和黏著斑蛋白升高，這些與抗病毒反應(yīng)有關(guān)。轉(zhuǎn)錄組干擾素標(biāo)記證實(shí)了這一點(diǎn)，其與人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒k(HERV-K)包膜蛋白的增加有關(guān)?；颊哐獫{中性粒細(xì)胞EV通過中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和HERV-K包膜誘導(dǎo)小鼠PAH(圖1)，可由彈性蛋白酶抑制劑Elafin緩解。這一研究解釋中性粒細(xì)胞功能障礙如何導(dǎo)致PAH，其可能是靶向治療的目標(biāo)。
圖1 EV通過中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和HERV-K包膜誘導(dǎo)PAH
2. HNRNPA2B1在PAH中協(xié)調(diào)平滑肌細(xì)胞表型
RNA結(jié)合蛋白是基因表達(dá)調(diào)控的主要協(xié)調(diào)者。在癌癥中，RNA結(jié)合蛋白HNRNPA2B1(異質(zhì)核核糖核蛋白A2B1；A2B1)促進(jìn)促增殖/抗凋亡表型。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)中的相同表型是導(dǎo)致PAH發(fā)展的原因。通過整合計(jì)算生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)生物學(xué)，加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院Grégoire Ruffenach團(tuán)隊(duì)研究了A2B1在人類PAH-PASMC中的作用[2]。他們發(fā)現(xiàn)在人類PAH-PASMC中A2B1表達(dá)及其核定位增加。此外，他們表明在PAH-PASMC中，A2B1促進(jìn)其靶標(biāo)的表達(dá)。PAH-PASMC中的A2B1沉默導(dǎo)致所有攜帶A2B1基序的mRNA減少，并伴隨著增殖和細(xì)胞凋亡抗性的減少(圖2)。抑制A2B1在肺中的作用可挽救野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH。該研究揭示了A2B1作為PAH-PASMC表型的主要協(xié)調(diào)者的作用及其作為PAH治療靶點(diǎn)的相關(guān)性。
圖2 A2B1沉默逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)和促增殖/抗凋亡表型
3. JAGGED-NOTCH3信號(hào)在PAH血管重塑中發(fā)揮作用
NOTCH3通路對(duì)于控制血管平滑肌細(xì)胞增殖和維持平滑肌細(xì)胞處于未分化狀態(tài)至關(guān)重要。美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校心胸外科PATRICIA A. THISTLETHWAITE團(tuán)隊(duì)顯示人類PAH的特征在于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的NOTCH配體JAGGED-1(JAG-1)的過表達(dá)，并且JAG-1以自分泌方式選擇性地控制NOTCH3信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞增殖[3]。相反，NOTCH配體DELTA-LIKE4在PAH患者的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)最少，抑制NOTCH3裂解和信號(hào)傳導(dǎo)，并延緩血管平滑肌細(xì)胞增殖。在兩種嚙齒動(dòng)物疾病模型中，抑制JAG-1誘導(dǎo)的肺內(nèi)NOTCH3信號(hào)傳導(dǎo)可逆轉(zhuǎn)臨床和病理性PAH(圖3)。這提示選擇性靶向JAG-1激活NOTCH3可能是治療PAH的一種有效、安全的策略。
圖3 抗NOTCH3抗體治療可逆轉(zhuǎn)小鼠PAH的發(fā)展
4. 靶向肽基脯氨酰異構(gòu)酶 1治療PAH
肽基脯氨酰順/反異構(gòu)酶NIMA相互作用蛋白1(Pin1)是一種高度保守的酶，可結(jié)合并催化特定磷酸化Ser/Thr-Pro基序的異構(gòu)化，在多個(gè)協(xié)調(diào)的細(xì)胞過程中充當(dāng)分子開關(guān)。德國(guó)吉森大學(xué)和馬爾堡肺中心Tatyana Novoyatleva團(tuán)隊(duì)通過使用胡桃醌(一種特異性且不可逆的Pin1抑制劑)研究了Pin1在實(shí)驗(yàn)和臨床PAH中的表達(dá)和作用[4]。他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性PAH和PAH患者PASMC中Pin1的表達(dá)明顯升高。通過胡桃醌處理或siRNA敲除體外抑制Pin1可誘導(dǎo)肺血管細(xì)胞凋亡和增殖下降(圖4)。胡桃醌給藥降低了PAH大鼠模型和小鼠模型中的肺血管阻力，增強(qiáng)了右室功能，改善了肺血管和心臟重塑。這一研究表明，用小分子抑制劑胡桃醌靶向Pin1可能是PAH和繼發(fā)于PAH的右心疾病的一種潛在治療策略。
圖4 Pin1在PAH中的信號(hào)機(jī)制
參考文獻(xiàn)
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[2]Ruffenach G, Medzikovic L, Aryan L, Li M, Eghbali M. HNRNPA2B1: RNA-Binding Protein That Orchestrates Smooth Muscle Cell Phenotype in Pulmonary Arterial Hypertension [J]. Circulation. 2022, 101161CIRCULATIONAHA122059591. (IF=39.918)
[3]Zhang Y, Hernandez M, Gower J, et al. JAGGED-NOTCH3 signaling in vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension [J]. Sci Transl Med. 2022, 14(643):eabl5471. (IF=19.319)
[4]Rai N, Sydykov A, Kojonazarov B, et al. Targeting peptidyl-prolyl isomerase 1 in experimental pulmonary arterial hypertension [J]. Eur Respir J. 2022, 60(2):2101698. (IF=33.795)
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