黑色素瘤機(jī)制研究新發(fā)現(xiàn)
黑色素瘤是最致命的皮膚癌類(lèi)型，起源于黑色素細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。由于黑色素細(xì)胞分布相對(duì)廣泛，黑色素瘤可以無(wú)處不在，并可遷移到全身，包括皮膚、葡萄膜、粘膜、內(nèi)耳和直腸等。盡管在過(guò)去的幾十年中，由于早期診斷、篩查方法和手術(shù)治療的改進(jìn)以及靶向治療和免疫治療的革命性進(jìn)展，黑色素瘤患者的死亡率顯著降低，但患者的預(yù)后，尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，仍不樂(lè)觀(guān)。因此，探尋黑色素瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制以開(kāi)發(fā)新的治療方法對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。
1. 人類(lèi)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的新見(jiàn)解
黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移(MBM)經(jīng)常發(fā)生在晚期黑色素瘤患者中，但人們對(duì)黑色素瘤擴(kuò)散到大腦的原因知之甚少。哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心Benjamin Izar團(tuán)隊(duì)對(duì)22例未經(jīng)治療的MBM和10例顱外黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤(ECM)進(jìn)行了單細(xì)胞RNA-seq[1]。來(lái)自MBM的癌細(xì)胞在染色體上更加不穩(wěn)定，表現(xiàn)出類(lèi)似神經(jīng)元的細(xì)胞狀態(tài)，并且富含空間可變表達(dá)的代謝途徑(圖1)。綜合空間分析揭示了推定的癌癥免疫逃避的不同特征，以及MBM淋巴聚集體中更豐富的腫瘤內(nèi)B到漿細(xì)胞分化的證據(jù)。MBM中含有較大比例的單核巨噬細(xì)胞和功能失調(diào)的TOX+CD8+ T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有明顯的免疫檢查點(diǎn)表達(dá)。這項(xiàng)研究為MBM生物學(xué)機(jī)制提供了重要見(jiàn)解，確定了治療調(diào)節(jié)的假定靶點(diǎn)，并為腦轉(zhuǎn)移研究提供參考。
圖1 多模態(tài)單細(xì)胞分析揭示未經(jīng)治療的人類(lèi)MBM的基因組、轉(zhuǎn)錄和腫瘤微環(huán)境特征
2. 在MAPK抑制劑治療期間通過(guò)ITCH增強(qiáng)PD-L1降解抑制獲得性耐藥
黑色素瘤的MAPK抑制劑(MAPKi)治療導(dǎo)致腫瘤表面PD-L1/L2的積累，這可能逃避抗腫瘤免疫并加速獲得性耐藥。加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院皮膚科RogerS.Lo團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)E3連接酶ITCH結(jié)合、泛素化并下調(diào)MAPKi處理的人黑色素瘤細(xì)胞中的腫瘤表面PD-L1/L2，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化[2]。在體內(nèi)MAPKi治療期間，黑色素瘤細(xì)胞固有ITCH敲低誘導(dǎo)了腫瘤表面PD-L1，減少腫瘤內(nèi)溶細(xì)胞性CD8+ T細(xì)胞，并小鼠中加速獲得性耐藥。相反，腫瘤細(xì)胞固有的ITCH過(guò)表達(dá)減少了MAPKi引發(fā)的PD-L1積累，增加瘤內(nèi)溶細(xì)胞性CD8+ T細(xì)胞，并抑制獲得性耐藥。CD8+ T細(xì)胞耗竭和腫瘤細(xì)胞固有的PD-L1過(guò)表達(dá)使ITCH過(guò)表達(dá)的表型無(wú)效，從而支持體內(nèi)ITCH-PD-L1-T細(xì)胞調(diào)節(jié)軸。這一發(fā)現(xiàn)為黑色素瘤新療法的開(kāi)發(fā)提供幫助。
圖2 ITCH增強(qiáng)PD-L1降解抑制獲得性耐藥
3. 老年肺間質(zhì)變化導(dǎo)致黑色素瘤休眠
來(lái)自原發(fā)性腫瘤的播散性癌細(xì)胞可以在遠(yuǎn)端組織中定植，但可能需要幾年時(shí)間才能形成明顯的轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為腫瘤休眠。美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院Ashani T. Weeraratna團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)老化的肺微環(huán)境為休眠的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的有效生長(zhǎng)提供了一個(gè)寬松的生態(tài)位，與年齡相關(guān)的變化抑制了黑色素瘤的生長(zhǎng)，但推動(dòng)了癌細(xì)胞擴(kuò)散[3]。他們將WNT5A鑒定為肺內(nèi)黑色素瘤播散性癌細(xì)胞休眠的激活劑，使黑色素瘤細(xì)胞能夠在轉(zhuǎn)移性生態(tài)位中有效傳播和定植。年齡誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞重編程增加了可溶性WNT拮抗劑sFRP1的分泌，該拮抗劑可抑制黑色素瘤細(xì)胞中的WNT5A，從而實(shí)現(xiàn)有效的轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)(圖3)。他們還確定酪氨酸激酶受體AXL和MER促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)的休眠再激活軸。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明需要將年齡視為癌癥治療設(shè)計(jì)和實(shí)施的一個(gè)參數(shù)，并作為腫瘤休眠和進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。
圖3 WNT5A的下調(diào)促進(jìn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤在之前休眠的肺微環(huán)境中生長(zhǎng)
4. 雄激素受體阻斷促進(jìn)對(duì)BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)
以BRAF和MEK為靶點(diǎn)的療法改變了黑色素瘤和其他癌癥的護(hù)理；然而，治療耐藥性很普遍，需要?jiǎng)?chuàng)新的治療策略。美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心腫瘤外科Jennifer A. Wargo團(tuán)隊(duì)研究了一組接受新輔助BRAF/MEK靶向治療的黑色素瘤患者，觀(guān)察到女性患者的主要病理緩解率和無(wú)復(fù)發(fā)生存明顯高于男性患者[4]。該研究結(jié)果在其他幾個(gè)接受BRAF/MEK靶向治療的不可切除轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者隊(duì)列中得到驗(yàn)證，其中幾個(gè)研究顯示女性患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期較男性患者有所改善。臨床前模型研究表明，在BRAF/MEK靶向治療后，雄性小鼠與雌性小鼠的抗腫瘤活性顯著受損，與對(duì)照組相比，雄性和雌性BRAF/MEK治療小鼠的腫瘤中雄激素受體表達(dá)顯著更高。雄激素受體信號(hào)通路的藥理抑制改善了雄性和雌性小鼠對(duì)BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)，而雄激素受體信號(hào)通路的誘導(dǎo)與男性和女性患者對(duì)BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)顯著受損相關(guān)(圖4)。這些結(jié)果對(duì)改善黑色素瘤BRAF/MEK靶向治療結(jié)果具有重要意義。
圖4 雄激素受體活性的調(diào)節(jié)與BRAF/ MEK靶向治療的差異反應(yīng)相關(guān)
參考文獻(xiàn)
[1]Biermann J, Melms JC, Amin AD, et al. Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis. Cell. 2022;185(14):2591-2608.e30.(IF=66.850)
[2]Yang Z, Wang Y, Liu S, et al. Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance. Cancer Discov. 2022;12(8):1942-1959.(IF=38.272)
[3]Fane ME, Chhabra Y, Alicea GM, et al. Stromal changes in the aged lung induce an emergence from melanoma dormancy. Nature. 2022;606(7913):396-405. (IF=69.504)
[4]Vellano CP, White MG, Andrews MC, et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature. 2022;606(7915):797-803.(IF=69.504)
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