2022年8月20日，西班牙瓦倫西亞大學藥學院生理學系Juan Sastre團隊在《Redox Biology》上發(fā)表題為“p53 drives necroptosis via downregulation of sulfiredoxin and peroxiredoxin 3”的文章。他們的研究表明線粒體H₂O₂和p53之間的正反饋，p53下調硫氧還蛋白和過氧還蛋白3，導致炎癥和肥胖中的壞死性凋亡。

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研究簡介

壞死性凋亡是一種程序性的細胞死亡形式，在形態(tài)上類似于壞死，由細胞死亡受體的激活和壞死體的形成觸發(fā)。壞死性凋亡在炎癥性疾病的發(fā)病機制中起著至關重要的作用，并且還導致多種疾病，例如心力衰竭、急性腎損傷、中風、非酒精性脂肪性肝炎等。Peroxiredoxin 3 (PRX3)是典型的一類過氧化物酶家族成員，定位于線粒體基質，是主要的H₂O₂降解酶。轉錄因子p53是多種細胞死亡形式的主要調節(jié)因子，其殺細胞功能通常與活性氧(ROS)的存在有關。然而，p53和ROS在細胞死亡途徑激活中的功能關系仍有待闡明。

在這項研究中，作者在急性胰腺炎和肥胖小鼠模型中探討作為主要的線粒體ROS代謝系統(tǒng)PRX3和硫氧還蛋白在p53引起的壞死性凋亡過程中的作用。在胰腺炎的晚期，p53定位于壞死的胰腺細胞的線粒體中。缺乏p53的小鼠沒有壞死，PRX3和硫氧還蛋白水平上調。在胰腺炎的早期，在壞死性凋亡之前，硫氧還蛋白被上調并定位于線粒體。在缺乏硫氧還蛋白的胰腺炎小鼠中，PRX3被過度氧化，壞死性凋亡發(fā)生得更快；這一過程可被Mito-TEMPO抑制。此外，在肥胖小鼠中，胰腺和脂肪組織發(fā)生壞死性凋亡。而p53的缺乏上調了硫氧還蛋白并消除了肥胖小鼠胰腺和脂肪組織中的壞死性凋亡。

綜上所述，作者的研究結果表明p53在不同的壞死模型中都是必需的。他們還描述了線粒體ROS和p53之間的正反饋回路，該回路通過下調硫氧還蛋白和PRX3，導致急性炎癥和肥胖中的壞死性凋亡。