心血管疾?。?/span>CVD），包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)和心肌纖維化，在世界范圍內(nèi)有著較高的發(fā)病率和死亡率。許多危險(xiǎn)因素是眾所周知的，例如吸煙、不良飲食習(xí)慣、肥胖、糖尿病和高膽固醇，但這些并不能解釋所有心血管疾病的發(fā)病率。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物組及其代謝物在 CVD 的發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道腸道微生物與CVD的相關(guān)性研究，可能為CVD預(yù)防和治療提供幫助。

1. 飲食、腸道微生物群與心臟代謝之間的相互作用

腸道產(chǎn)生的三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 被認(rèn)為是紅肉攝入與心臟代謝健康不良之間的可能聯(lián)系。哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)學(xué)系Qi Sun團(tuán)隊(duì)研究了腸道微生物群是否可以改變飲食前體與TMAO濃度和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)^[1]。多變量分類相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，10種細(xì)菌的豐度與血漿TMAO濃度顯著相關(guān)；紅肉和膽堿習(xí)慣攝入量較高與較高的TMAO濃度顯著相關(guān)(圖1)。進(jìn)一步分析顯示，腸道菌種Alistipes shahii 顯著增強(qiáng)了紅肉攝入量與 HbA1c 水平之間的正相關(guān)性(圖2)。這一研究表明腸道微生物可以改變紅肉/膽堿的習(xí)慣性攝入與血漿 TMAO 濃度之間的關(guān)聯(lián)，特定微生物物種也可能參與紅肉攝入相關(guān)的心臟代謝。這些結(jié)果有助于確定功能性腸道微生物組對(duì)飲食干預(yù)的反應(yīng)，可能促進(jìn)個(gè)性化預(yù)防心臟代謝疾病策略的發(fā)展。

2. 丙酸鹽通過(guò)免疫依賴性調(diào)節(jié)腸道膽固醇代謝來(lái)減輕動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病在全球有著較高的死亡率和發(fā)病率，而低密度脂蛋白 (LDL) 的增加在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。柏林夏洛特醫(yī)科大學(xué)心臟科Arash Haghikia團(tuán)隊(duì)研究了腸道微生物群衍生代謝物丙酸 (PA) 對(duì)腸道膽固醇代謝的影響^[2]。在喂食高脂肪飲食 (HFD) 的載脂蛋白 E^-/- (Apoe^-/-) 小鼠中，PA 減少了腸道膽固醇吸收和主動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域，增加了腸道微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量和白細(xì)胞介素 (IL)-10 水平，進(jìn)而抑制了主要腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Npc1l1的表達(dá)(圖3)。阻斷 IL-10 受體信號(hào)減弱了 PA 相關(guān)的總膽固醇和 LDL 膽固醇降低，并增加了動(dòng)脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度。此外，他們進(jìn)行了一項(xiàng)人體研究?？诜?/span>PA可顯著降低 LDL、總和非高密度脂蛋白膽固醇水平。該研究結(jié)果將腸道微生物群衍生的代謝物 PA 與腸道 Npc1l1 表達(dá)和膽固醇穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來(lái)，強(qiáng)調(diào)了腸道微生物系統(tǒng)是控制血脂異常的潛在治療靶點(diǎn)，這可能為預(yù)防心血管疾病引入新途徑。

3. 微生物gbu基因簇將微生物區(qū)左旋肉堿分解代謝與食用紅肉相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)

在雜食動(dòng)物中觀察到的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高被認(rèn)為與腸道微生物群依賴性地從左旋肉堿（一種紅肉中豐富的營(yíng)養(yǎng)素）生成TMAO有關(guān)。腸道微生物將左旋肉堿轉(zhuǎn)化為三甲胺 (TMA)，即 TMAO 的前體，通過(guò)中間體 γ-丁甜菜堿 (γBB) 發(fā)生。美國(guó)克利夫蘭診所勒納研究所心血管與代謝科學(xué)部Stanley L. Hazen團(tuán)隊(duì)的研究表明血漿 γBB 水平與 CVD 事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)^[3]。對(duì)人類糞便樣本的培養(yǎng)和無(wú)菌小鼠中進(jìn)行的微生物移植研究表明，一種可以將γBB代謝為TMA的人體腸道微生物——Emergencia timonensis的引入足以完成肉堿-γBB-TMA轉(zhuǎn)化，提高TMAO水平，增加受者動(dòng)脈損傷后血栓形成的可能性(圖4)。通過(guò)對(duì)E. timonensis的RNA測(cè)序分析，鑒定出一個(gè)由6個(gè)基因組成的基因簇，并將其命名為gbu基因簇，該基因簇在γBB作用下表達(dá)上調(diào)。通過(guò)組合克隆和功能研究，鑒定出4個(gè)基因(gbuA, gbuB, gbuB和gbuE)，它們?cè)诖竽c桿菌中共同表達(dá)時(shí)，足以再現(xiàn)γBB向TMA的轉(zhuǎn)化。最后，對(duì)臨床隨機(jī)飲食、干預(yù)研究的樣本的再分析表明，糞便中gbuA的豐度與血漿中TMAO和富含紅肉飲食相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)微生物基因簇，它對(duì)宿主膳食中肉堿→γBB→TMA→TMAO的轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，并有助于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Li J, Li Y, Ivey KL, et al. Interplay between diet and gut microbiome, and circulating concentrations of trimethylamine N-oxide: findings from a longitudinal cohort of US men [J]. Gut. 2022,71(4):724-733. (IF=23.059)

[2]Haghikia A, Zimmermann F, Schumann P, et al. Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism [J]. Eur Heart J. 2022,43(6):518-533. (IF=29.983)

[3]Buffa JA, Romano KA, Copeland MF, et al. The microbial gbu gene cluster links cardiovascular disease risk associated with red meat consumption to microbiota L-carnitine catabolism [J]. Nat Microbiol. 2022,7(1):73-86. (IF=17.745)

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