膠質(zhì)母細(xì)胞瘤潛在治療方法新發(fā)現(xiàn)
腦腫瘤是最具破壞性的癌癥形式之一，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 是該疾病最具侵襲性和致命性的形式。GBM特點(diǎn)是預(yù)后差、死亡率和復(fù)發(fā)率高。 盡管在手術(shù)、放療和化療方面取得了進(jìn)步，但 GBM 的中位生存時(shí)間僅為 15-16 個(gè)月，5 年總生存率不到 5%。 因此，迫切需要開發(fā)新的有效治療策略來治療 GBM。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道GBM研究新進(jìn)展，可能為改善GBM臨床結(jié)局提供幫助。
1. M1-巨噬細(xì)胞胞外囊泡在GBM中的協(xié)同治療作用
中國科學(xué)院過程工程研究所生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 Wei Wei團(tuán)隊(duì)報(bào)告M1 樣巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡 (M1EV)作為 GBM 治療藥物輸送系統(tǒng)的潛在價(jià)值[1]。研究團(tuán)隊(duì)將 M1 樣巨噬細(xì)胞與化療藥物巴諾蒽醌 (AQ4N, A) 一起孵育，然后釋放和分離內(nèi)核中攜帶 AQ4N 的 M1EV（A-M1EV）。隨后，這些載藥 EV 在其膜中用疏水性雙草酸酯（CPPO，C）和二氫卟吩 e6（Ce6，C）進(jìn)行加工(CCA-M1EV)。在 GBM 腫瘤中積累后，CCA-M1EV 誘導(dǎo) M2 到 M1 極化以進(jìn)行腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致 H2O2 水平升高。此外，H2O2與CPPO反應(yīng)產(chǎn)生化學(xué)能，該能量可用于Ce6活化，產(chǎn)生大量活性氧，實(shí)現(xiàn)化學(xué)激發(fā)光動(dòng)力療法（CDT）。由于該反應(yīng)消耗氧氣，腫瘤缺氧的惡化也導(dǎo)致無毒的 AQ4N 轉(zhuǎn)化為有毒的 AQ4 用于化療。因此，CCA-M1EV 在 GBM 中實(shí)現(xiàn)了協(xié)同免疫調(diào)節(jié)、CDT 和缺氧激活化療(圖1)，從而發(fā)揮有效的治療作用。CCA-M1EV 在細(xì)胞來源的異種移植物和患者來源的異種移植物模型中對(duì) GBM 具有明顯療效，強(qiáng)調(diào)了M1EV 系統(tǒng)在支持難以治療GBM中的強(qiáng)大潛力。
2. 腦膜炎奈瑟菌 Opca 蛋白/MnO2 混合納米顆?？朔X屏障治療GBM
GBM治療的主要障礙是藥物通過血腦屏障(BBB)的有效性低。腦膜炎奈瑟菌通過一種名為 Opca 的外膜侵襲蛋白的引導(dǎo)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異性富集。武漢大學(xué)生物醫(yī)學(xué)高分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Xian-Zheng Zhang團(tuán)隊(duì)通過將化療藥物甲氨蝶呤(MTX)裝入表面修飾腦膜炎奈瑟菌Opca蛋白的中空二氧化錳(MnO2)納米顆粒中，證明仿生納米治療系統(tǒng) (MTX@MnO2-Opca) 可以有效地克服 BBB[2]。Opca 蛋白的存在使藥物能夠穿過 BBB 并滲透到腫瘤組織中。該納米治療系統(tǒng)在GBM內(nèi)蓄積后，催化腫瘤組織中多余的H2O2分解，從而產(chǎn)生O2，緩解腫瘤缺氧，增強(qiáng)GBM對(duì)化療的敏感性(圖2)。這種仿生納米治療系統(tǒng)可能在GBM的治療中表現(xiàn)出巨大的潛力。
3. SOX2通過抑制TET2，解除5hmC和5mC DNA修飾，誘導(dǎo)GBM細(xì)胞干性和腫瘤增殖
DNA甲基化是一個(gè)可逆的過程，由10 - 11易位(TET)家族的酶(TET1, TET2, TET3)催化，將5-甲基胞嘧啶(5mC)轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)。在人類癌癥中廣泛報(bào)道了 5hmC 和 5mC 模式的改變，并且 5hmC 的缺失與預(yù)后不良相關(guān)。美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科John Laterra團(tuán)隊(duì)表明，TET2 缺失與GBM干細(xì)胞(GSC)相關(guān)，并與 GBM 患者的不良生存率相關(guān)[3]。他們進(jìn)一步確定了抑制 TET2 表達(dá)、抑制 5hmC、增加 5mC 水平并誘導(dǎo) GBM 細(xì)胞干性和腫瘤增殖潛力的 SOX2:miR-10b-5p:TET2 軸(圖3)。體內(nèi)遞送使 TET2 表達(dá)和 5hmC 水平正?；?miR-10b-5p 抑制劑可抑制腫瘤生長并延長攜帶預(yù)先建立的原位 GBM 異種移植物的動(dòng)物的存活時(shí)間。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 TET2 和 5hmC 損失在 SOX2 驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生中的重要性及其治療靶向的潛力。
4. 轉(zhuǎn)錄延伸機(jī)制增強(qiáng)GBM干細(xì)胞的免疫治療
GBM以GSC促進(jìn)的治療耐藥性為特征。美國UPMC希爾曼癌癥中心Jeremy N. Rich團(tuán)隊(duì)對(duì)患者來源的GSC、分化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(DGC)和神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)進(jìn)行基因表達(dá)和全基因組CRISPR/Cas9篩選，以確定GSC干細(xì)胞的主要調(diào)控因子[4]。他們發(fā)現(xiàn)YY1 和轉(zhuǎn)錄 CDK9 復(fù)合物對(duì)于 GSC 在體外和體內(nèi)的存活和維持至關(guān)重要。YY1 與 CDK9 相互作用以調(diào)節(jié) GSC 中的轉(zhuǎn)錄延伸。 YY1-CDK9 復(fù)合物的遺傳或藥理學(xué)靶向引發(fā) RNA m6A 修飾依賴性干擾素反應(yīng)，減少調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞浸潤，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)治療在GBM中的功效(圖4)。這些結(jié)果提示靶向YY1-CDK9 轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物的藥物可抑制 GSC自我更新和增殖，并且可以與免疫療法相結(jié)合以協(xié)同治療 GBM 患者。
參考文獻(xiàn)
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