酒精相關(guān)性肝病（ALD）是指由慢性和濫用酒精引起的肝損傷，包括一系列肝臟表現(xiàn)，從簡(jiǎn)單的脂肪變性到脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。多種宿主和環(huán)境因素及合并癥已被證明可以改變 ALD 的發(fā)展和進(jìn)展，包括年齡、性別、遺傳因素、飲酒方式、肥胖和慢性病毒性肝炎。盡管在確定ALD致病機(jī)理和治療靶點(diǎn)方面取得了重大進(jìn)展，但除了禁酒之外尚無(wú)有效的治療方法。迫切需要揭示 ALD 發(fā)病機(jī)制的新分子機(jī)制，為開辟新治療方法提供幫助。

1. 衰老通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞沉默調(diào)節(jié)蛋白1-C/EBPα-miRNA-223 軸加劇酒精性肝損傷

衰老會(huì)加劇小鼠和人類的肝臟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和ALD，但其潛在機(jī)制仍不清楚。安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科Hua Wang團(tuán)隊(duì)探討衰老和飲酒對(duì)中性粒細(xì)胞 Sirtuin 1 (SIRT1) 和 microRNA-223 (miR-223) 的影響，以及在ALD 發(fā)病機(jī)制的作用^[1]。在接受骨乙醇喂養(yǎng)的骨髓特異性 Sirt1 敲除小鼠中，與年輕小鼠相比，老年小鼠的中性粒細(xì)胞SIRT1和 miR-223 表達(dá)下調(diào)。包括嗜中性粒細(xì)胞在內(nèi)的骨髓細(xì)胞中 Sirt1 基因的缺失加劇了酒精引起的肝損傷和炎癥，并下調(diào)了嗜中性粒細(xì)胞 miR-223 的表達(dá)。免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明，SIRT1 通過(guò)直接與控制 miR-223 生物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 C/EBPα 相互作用促進(jìn) C/EBPα 去乙?；?，隨后提高中性粒細(xì)胞中 miR-223 的表達(dá)（圖1）。此外，在青年和中年慢性酒精使用者中的中性粒細(xì)胞 SIRT1 表達(dá)降低，且后者的降低幅度更大；中性粒細(xì)胞 SIRT1 表達(dá)與這些患者的中性粒細(xì)胞 miR-223 和血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平相關(guān)。這些結(jié)果提示衰老通過(guò)下調(diào)中性粒細(xì)胞 SIRT1-C/EBPα-miR-223 軸增加小鼠和人類對(duì)酒精性肝損傷的易感性，可能是預(yù)防和/或治療 ALD 的治療靶點(diǎn)。

2. 線粒體甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶α1(MATα1)的消耗引發(fā)ALD的線粒體功能障礙

MATα1 催化主要生物甲基供體 S-腺苷甲硫氨酸的合成。在ALD中可觀察到MATα1 活性降低和線粒體功能障礙發(fā)生。美國(guó)Cedars-Sinai 醫(yī)療中心Shelly C. Lu團(tuán)隊(duì)表明線粒體 MATα1 通過(guò)涉及異構(gòu)酶 PIN1 和激酶 CK2 的機(jī)制在ALD中被選擇性地消耗^[2]。酒精激活 CK2，使 MATα1 在 Ser114 位點(diǎn)磷酸化，促進(jìn)與 PIN1 的相互作用，從而抑制其線粒體定位（圖2）。阻斷 PIN1-MATα1 相互作用會(huì)增加線粒體 MATα1 水平，并防止酒精誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和脂肪積累。保留線粒體 MATα1 含量與線粒體蛋白的更高甲基化和表達(dá)相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明酒精增強(qiáng) PIN1-MATα1 相互作用導(dǎo)致線粒體 MATα1 的選擇性耗竭，這可能在 ALD 發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

3. 應(yīng)激反應(yīng)基因FKBP5通過(guò)hippo通路和CXCL1信號(hào)介導(dǎo)酒精性肝損傷

FK506 結(jié)合蛋白 5 (FKBP5) 是一種輔助伴侶蛋白，參與許多關(guān)鍵的調(diào)節(jié)途徑。美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Suthat Liangpunsakul團(tuán)隊(duì)旨在探討 FKBP5 在 ALD 中的分子機(jī)制^[3]。他們發(fā)現(xiàn) ALD 患者和乙醇喂養(yǎng)小鼠的肝臟 FKBP5 轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)表達(dá)顯著增加。小鼠中 Fkbp5 的缺失可防止酒精引起的肝脂肪變性和炎癥。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示在乙醇喂養(yǎng)的 Fkbp5^-/- 小鼠中TEAD1和 Cxcl1 mRNA 顯著減少。乙醇誘導(dǎo)的FKBP5表達(dá)繼發(fā)于其 5' UTR 啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平的下調(diào)。FKBP5表達(dá)的增加通過(guò) Hippo 信號(hào)通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子TEAD1。FKBP5可以與 YAP 上游激酶 MST1 相互作用，影響其磷酸化 YAP 的能力，從而導(dǎo)致 YAP 核轉(zhuǎn)位和 TEAD1 激活（圖3）。TEAD1 的激活導(dǎo)致其新靶點(diǎn) CXCL1 的表達(dá)增加。CXCL1 是一種趨化因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞募集，引起肝臟炎癥和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。這一研究表明FKBP5 的缺失通過(guò) Hippo 通路和 CXCL1 信號(hào)傳導(dǎo)改善了酒精誘導(dǎo)的肝損傷，提示其作為 ALD 治療靶點(diǎn)的潛在作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Ren R, He Y, Ding D, et al. Aging exaggerates acute-on-chronic alcohol-induced liver injury in mice and humans by inhibiting neutrophilic sirtuin 1-C/EBPα-miRNA-223 axis [J]. Hepatology. 2022, 75(3):646-660. (IF=17.425)

[2]Barbier-Torres L, Murray B, Yang JW, et al. Depletion of mitochondrial methionine adenosyltransferase α1 triggers mitochondrial dysfunction in alcohol-associated liver disease [J]. Nat Commun. 2022, 13(1):557. (IF=14.919)

[3]Kusumanchi P, Liang T, Zhang T, et al. Stress-Responsive Gene FK506-Binding Protein 51 Mediates Alcohol-Induced Liver Injury Through the Hippo Pathway and Chemokine (C-X-C Motif) Ligand 1 Signaling [J]. Hepatology. 2021, 74(3):1234-1250. (IF=17.425)

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