動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的主要原因。內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥在AS的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。AS由內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 通過修飾的脂質(zhì)激活而引發(fā)，激活的 EC 釋放趨化因子，將免疫細(xì)胞募集到稱為內(nèi)膜的內(nèi)皮下空間。募集的白細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，從而增強(qiáng)動脈部位的慢性炎癥過程，協(xié)調(diào)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化、泡沫細(xì)胞的形成、遷移和平滑肌細(xì)胞的增殖。隨著疾病的進(jìn)展，復(fù)雜的炎癥環(huán)境導(dǎo)致不穩(wěn)定病變的破裂和隨后的血栓形成，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。因此，探索AS形成機(jī)制，尋找可用的治療靶點(diǎn)有助于預(yù)防和改善心血管相關(guān)疾病。

1. BACH1缺陷通過減少內(nèi)皮炎癥減輕AS

轉(zhuǎn)錄因子BACH1可抑制EC增殖和遷移并損害血管生成。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院Dan Meng團(tuán)隊(duì)利用EC特異性Bach1基因敲除AS小鼠模型研究BACH1在調(diào)節(jié)AS形成中的作用及其潛在機(jī)制^[1]。內(nèi)皮BACH1缺乏會降低湍流血流或飲食誘導(dǎo)的AS病變、斑塊中的巨噬細(xì)胞含量、內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)，并降低AS小鼠血漿 TNF-α和 IL-1β 水平。機(jī)制研究表明，在振蕩剪切應(yīng)力或 TNF-α 刺激下，BACH1 通過與 YAP 啟動子結(jié)合上調(diào) YAP 表達(dá)，并與 YAP 形成復(fù)合物，誘導(dǎo)粘附分子的轉(zhuǎn)錄(圖1)。EC 中的 YAP 過表達(dá)抵消了BACH1 缺失介導(dǎo)的小鼠抗AS作用。瑞舒伐他汀通過上調(diào) EC 中的 microRNA let-7a 抑制 BACH1 表達(dá)，并降低高脂血癥小鼠血管內(nèi)皮中BACH1 的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)將 BACH1 鑒定為血流動力學(xué)壓力的機(jī)械傳感器，并揭示 BACH1-YAP 轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)對血管炎癥和AS形成至關(guān)重要，顯示出BACH1作為AS新治療靶點(diǎn)的潛力。

2. 嗅覺受體 2 通過 NLRP3 依賴性 IL-1 的產(chǎn)生驅(qū)動AS

嗅覺受體 (OLFR) 是 G 蛋白偶聯(lián)的化學(xué)感受器，在檢測氣味和嗅覺方面具有重要作用。 美國拉霍亞免疫學(xué)研究所Klaus Ley團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠血管巨噬細(xì)胞表達(dá)嗅覺受體 Olfr2 和所相關(guān)的運(yùn)輸和信號分子^[2]。他們證明小鼠中的Olfr2 和人血管巨噬細(xì)胞中的 OR6A2 (Olfr2人類直系同源嗅覺受體) 可響應(yīng)辛醛，與 TLR4 結(jié)合誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活，從而導(dǎo)致 IL-1a 和 IL-1b 的產(chǎn)生和分泌。辛醛的來源可能是AS進(jìn)展過程中油酸的脂質(zhì)過氧化。提高辛醛水平會加劇AS，而靶向小鼠中 Olfr2 的基因可顯著減少AS斑塊(圖2)。這一研究結(jié)果表明，OR6A2 和其他 OLFR 可能是治療、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)AS的新治療靶點(diǎn)。

3. 表觀遺傳酶 DOT1L 協(xié)調(diào)血管平滑肌細(xì)胞-單核細(xì)胞串?dāng)_并通過 NF-κB 通路防止AS

AS的一個(gè)標(biāo)志是新內(nèi)膜形成，即血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC) 的增生，導(dǎo)致血管腔逐漸變窄甚至閉塞。DOT1L是一種組蛋白H3K79甲基轉(zhuǎn)移酶。意大利 IRCCS Humanitas研究醫(yī)院Leonardo Elia團(tuán)隊(duì)旨在確定 DOT1L 是否調(diào)節(jié)VSMC 表型以及它如何在體外和體內(nèi)影響AS及相關(guān)機(jī)制^[3]。對血小板衍生生長因子BB亞型刺激的VSMC進(jìn)行基因表達(dá)篩選，他們發(fā)現(xiàn)DOT1L是一個(gè)早期上調(diào)的表觀遺傳因子。對小鼠和人動脈粥樣硬化病變進(jìn)行DOT1L表達(dá)評估，發(fā)現(xiàn)其特異性定位于VSMC間室。DOT1L 的失活顯著降低AS小鼠疾病進(jìn)展。通過結(jié)合 RNA 和染色質(zhì)免疫沉淀測序，他們發(fā)現(xiàn) DOT1L 及其誘導(dǎo)的 H3K79me2 標(biāo)記直接調(diào)節(jié)炎癥主要調(diào)節(jié)劑 Nf-κB-1 和 -2 的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)參與AS發(fā)展的細(xì)胞因子CCL5 和 CXCL10的表達(dá)(圖3)。這些結(jié)果揭示DOT1L在VSMC基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中起關(guān)鍵作用，導(dǎo)致AS的發(fā)展，表明DOT1L是可作為血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Jia M, Li Q, Guo J, et al. Deletion of BACH1 Attenuates Atherosclerosis by Reducing Endothelial Inflammation [J]. Circ Res. 2022, CIRCRESAHA121319540. (IF=17.364)

[2]Orecchioni M, Kobiyama K, Winkels H, et al. Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production. Science. 2022, 375(6577):214-221. (IF=47.728)

[3]Farina FM, Serio S, Hall IF, et al. The epigenetic enzyme DOT1L orchestrates vascular smooth muscle cell-monocyte crosstalk and protects against atherosclerosis via the NF-κB pathway [J]. Eur Heart J. 2022, ehac097. (IF=29.983)

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