胃癌是全球第五大最普遍的癌癥類型，在全球癌癥相關(guān)死亡原因中排名第三。胃癌最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素是幽門螺桿菌感染，被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌物。近幾十年包括內(nèi)鏡切除、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的胃癌治療取得巨大進(jìn)步，患者病情得到改善。但是，由于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，晚期患者的預(yù)后仍然很差。因此，深入了解幽門螺桿菌促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展和胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制對(duì)臨床治療有很大幫助。

1. 幽門螺桿菌通過(guò)NF-kb誘導(dǎo)RASAL2促進(jìn)胃癌的發(fā)生

RAS 蛋白激活劑樣 2 (RASAL2) 被認(rèn)為是致癌過(guò)程中的雙刃劍。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院胃外科Changming Huang和美國(guó)邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院外科Wael El-Rifai團(tuán)隊(duì)研究了 RASAL2 在應(yīng)對(duì)幽門螺桿菌感染和胃腫瘤發(fā)生中的作用^[1]。他們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染通過(guò)NF-kB 依賴性機(jī)制誘導(dǎo) RASAL2 表達(dá)，NF-kB直接與RASAL2啟動(dòng)子結(jié)合，激活其轉(zhuǎn)錄。通過(guò)基因沉默和異位過(guò)表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn) RASAL2 上調(diào)了 β-catenin 轉(zhuǎn)錄活性。RASAL2 通過(guò)激活 AKT/β-catenin信號(hào)軸來(lái)抑制蛋白磷酸酶 2A 活性(圖1)。RASAL2 的消耗抑制了胃腫瘤異種移植小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。臨床病理學(xué)分析表明，RASAL2 的異常過(guò)表達(dá)與人胃腫瘤的不良預(yù)后和化療耐藥性相關(guān)。這些研究揭示了 NF-kB/RASAL2/β-catenin的新信號(hào)軸，為感染、炎癥和胃腫瘤發(fā)生之間提供了新的聯(lián)系。

                                                                               圖1. 幽門螺桿菌激活NF-kB誘導(dǎo)RASAL2，通過(guò)β-catenin信號(hào)軸促進(jìn)胃腫瘤發(fā)生

2. 去甲基化酶 ALKBH5 通過(guò) PKMYT1 m6A 修飾抑制胃癌的侵襲

胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是目前臨床治療中長(zhǎng)期存在的難題。胃癌的表觀遺傳變化與其侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。重慶第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院消化內(nèi)科 Yufeng Xiao及其團(tuán)隊(duì)在胃癌樣本中檢測(cè)到ALKBH5表達(dá)降低，與臨床腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)^[2]。ALKBH5的干擾促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，這一作用與ALKBH5的去甲基酶活性密切相關(guān)。PKMYT1作為ALKBH5的下游靶點(diǎn)，促進(jìn)胃癌的侵襲和遷移。PKMYT1表達(dá)上調(diào)是由ALKBH5基因敲除或脫甲基酶活性突變引起的，表明ALKBH5以依賴于m6A的方式調(diào)控PKMYT1的表達(dá)(圖2)。IGF2BP3通過(guò)m6A修飾位點(diǎn)幫助穩(wěn)定PKMYT1 mRNA的穩(wěn)定性。該研究將 ALKBH5 確定為胃癌轉(zhuǎn)移中的腫瘤抑制因子，該作用取決于 ALKBH5 的去甲基化酶活性。

                                                                                       圖2. 去甲基化酶 ALKBH5 通過(guò) PKMYT1 m6A 修飾抑制胃癌的侵襲

3. METTL14 介導(dǎo)的 m6A 修飾 circORC5 通過(guò)調(diào)節(jié) miR-30c-2-3p/AKT1S1 軸抑制胃癌進(jìn)展

m6A RNA甲基化和circRNA已被證明在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)科Jing Zhang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)METTL14在胃癌組織樣本中下調(diào)，其低表達(dá)提示胃癌患者預(yù)后不良^[3]。體外和體內(nèi)METTL14的異位表達(dá)顯著抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，而下調(diào)METTL14則具有相反的作用。m6A-circRNA 表觀轉(zhuǎn)錄組微陣列和 Me-RIP 將 circORC5 識(shí)別為 METTL14 的下游靶標(biāo)。METTL14 的沉默降低了 circORC5 的 m6A 水平，增加了 circORC5 的表達(dá)。此外，circORC5 可以海綿吸附miR-30c-2-3p，并逆轉(zhuǎn) METTL14 引起的 miR-30c-2-3p 上調(diào)以及 AKT1S1 和 EIF4B 下調(diào)(圖3)。這一研究證明METTL14 通過(guò)調(diào)節(jié) circORC5/miR-30c-2-3p 軸來(lái)抑制胃癌的生長(zhǎng)和侵襲，并可能為胃癌提供潛在的治療靶點(diǎn)。

                                                                              圖3. METTL14 介導(dǎo)的 m6A 修飾 circORC5 通過(guò)調(diào)節(jié) miR-30c-2-3p/AKT1S1 軸抑制胃癌進(jìn)展

參考文獻(xiàn)

[1]Cao L, Zhu S, Lu H, et al. Helicobacter pylori-induced RASAL2 Through Activation of Nuclear Factor-κB Promotes Gastric Tumorigenesis via β-catenin Signaling Axis [J]. Gastroenterology. 2022, S0016-5085(22)00101-9. (IF=22.682)

[2]Hu Y, Gong C, Li Z, et al. Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):34. (IF=27.401)[3]Fan HN, Chen ZY, Chen XY, et al. METTL14-mediated m6A modification of circORC5 suppresses gastric cancer progression by regulating miR-30c-2-3p/AKT1S1 axis [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):51. (IF=27.401)

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