哮喘是一種異質(zhì)性疾病，以氣道高反應性、氣道炎癥和可逆性氣道重塑為特征。作為一種慢性呼吸道疾病，哮喘影響著 3.58 億人，尤其是兒童。哮喘患者表現(xiàn)為呼吸困難、喘息、咳嗽和/或胸悶等呼吸道癥狀。這些癥狀在病情較嚴重時頻率和強度增加，并伴有呼氣氣流限制和肺功能全面下降。

哮喘發(fā)病機制研究新進展

盡管病毒、細菌、環(huán)境毒素、臭氧和過敏原被認為是導致哮喘疾病急性加重和進行性惡化的原因，但導致急性加重的確切觸發(fā)因素和潛在分子機制仍不清楚。確定疾病惡化的觸發(fā)因素、暴露于此類觸發(fā)因素的分子后果，以及防止對此類觸發(fā)因素過度反應的治療干預方式，可能對改善哮喘患者治療效果提供幫助。

1. 細顆粒物通過細胞外囊泡包裝的 Let-7i-5p 介導MAPK 信號通路誘導哮喘發(fā)作

直徑小于 2.5 微米的細顆粒物 (PM2.5) 是兒童急性哮喘發(fā)作的主要危險因素。南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院Zhengdong Zhang團隊發(fā)現(xiàn)PM2.5 處理的人支氣管上皮( HBE) 細胞分泌的細胞外囊泡 (PM2.5-EVs) 可對“水平” HBE 細胞中引起細胞毒性，并增加“縱向”敏感的人支氣管平滑肌細胞 (HBSMC) 的收縮性^[1]。RNA 測序顯示 let-7i-5p 在 PM2.5-EVs 和哮喘患者血漿中過表達；此外，其水平與哮喘兒童的 PM2.5 暴露量相關(guān)。機制上，let-7i-5p 通過與 ELAVL1 相互作用被包裝到 PM2.5-EV 中，并被“水平”受體 HBE 細胞和“縱向”受體敏感 HBSMC 內(nèi)化，隨后通過抑制DUSP1激活 MAPK 信號通路(圖1)。這一研究結(jié)果揭示了 EVs 包裝的 miRNA 調(diào)節(jié)的細胞間通訊誘導哮喘的關(guān)鍵機制，為哮喘的診斷策略和治療方法開辟了一條新途徑。

圖1 經(jīng)PM2.5處理的HBE細胞分泌EVs包裝的 let-7i-5p，通過調(diào)節(jié)其靶基因DUSP1的表達，激活受體細胞中的MAPK信號通路，誘導哮喘

2. 自噬參與肥胖哮喘小鼠模型中嗜酸性氣道炎癥的惡化

肥胖是哮喘患者的常見合并癥，肥胖哮喘患者在重度哮喘患者中表現(xiàn)出最難治的表型。日本濱松大學醫(yī)學院Takafumi Suda團隊猜測自噬參與肥胖哮喘的發(fā)病機制^[2]。與野生型肥胖小鼠相比，屋塵螨 (HDM) 致敏的atg5^-/-（自噬相關(guān)蛋白）肥胖小鼠表現(xiàn)出明顯的嗜酸性粒細胞炎癥和氣道高反應性 (AHR)。對atg5^-/-肥胖小鼠的分析顯示，Th2細胞水平增加，但ILC2細胞水平?jīng)]有增加，同時肺中Th2細胞因子表達升高。HDM 致敏的atg5^-/-小鼠出現(xiàn)胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)和 IL33 依賴性嗜酸性粒細胞炎癥和 AHR(圖2)。該研究結(jié)果表明，異常自噬有助于肥胖哮喘中嗜酸性粒細胞炎癥的惡化。自噬的調(diào)節(jié)可能是肥胖相關(guān)哮喘的治療靶點。

圖2 HDM 致敏的atg5^-/-肥胖小鼠會出現(xiàn)TSLP依賴性和IL33依賴性哮喘

3. 賴氨酰氧化酶樣蛋白2在哮喘中增加并有助于哮喘氣道重塑

氣道平滑肌細胞 (ASM) 是哮喘發(fā)病機制的基礎，影響支氣管收縮、氣道高反應性和氣道重塑。細胞外基質(zhì) (ECM) 可以影響組織重塑途徑。因此，英國諾丁漢大學醫(yī)學院Amanda L Tatler團隊假設 ASM 對 TGFβ 的激活受哮喘中 ECM 的影響，并試圖研究所涉及的機制^[3]。他們發(fā)現(xiàn)來自哮喘患者的 ASM 細胞比非哮喘對照激活更多的 TGFβ，并且患病細胞衍生的 ECM 影響激活的 TGFβ 水平。ECM 交聯(lián)酶賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2) 在哮喘 ASM 細胞和支氣管活檢中增加。LOXL2 抑制可降低體外 ECM 硬度和 TGFβ 活化，并可以減少上皮下膠原沉積和 ASM 厚度（氣道重塑的兩個特征）(圖3)。這些數(shù)據(jù)強調(diào)了 LOXL2 在哮喘氣道重塑發(fā)展中的作用，并表明 LOXL2 抑制可作為減少嚴重哮喘氣道重塑的潛在療法。

圖3 體內(nèi)LOXL2抑制可減少慢性卵清蛋白刺激誘導的氣道重塑

4. 細菌觸發(fā)誘導的制瘤素 M 表達驅(qū)動嚴重哮喘患者的氣道炎癥和粘液分泌

在哮喘中觀察到細菌生態(tài)失調(diào)和機會性細菌感染，并且可能導致更嚴重的哮喘。美國Genentech公司Mark S. Wilson團隊發(fā)現(xiàn)細菌脂多糖(LPS)誘導癌抑素M (OSM)，并且嚴重哮喘患者的氣道活檢存在OSM驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄譜^[4]。這一特征與炎癥和粘液產(chǎn)生途徑的激活相關(guān)。通過用 OSM 特異性抗體阻斷 OSM，他們證明LPS 誘導的巨噬細胞 OSM 對于將細菌衍生信號轉(zhuǎn)化為過敏反應是必要的(圖4)。使用肺炎克雷伯菌模型，OSM 阻斷可減少氣道中性粒細胞增多和 Muc5ac、Muc5b 和 Clca1 基因表達，而不會影響 IL1a、IL1b 和 IL6 的表達或抗菌免疫，說明了細菌驅(qū)動的 OSM 對病理學而不是免疫的重要作用?？傊?，這些數(shù)據(jù)為抑制OSM以防止嚴重哮喘的細菌相關(guān)進展和加重提供了理論基礎。

圖4 暴露于LPS信號后，OSM會引發(fā)組織炎癥

參考文獻

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