常規(guī)化療和靶向治療構成了癌癥管理一線治療的重要組成部分。大多數(shù)早期腫瘤患者在化療和靶向治療后獲得完全或部分緩解，而晚期腫瘤患者的治療結果往往不佳。腫瘤細胞通過多因素內在和獲得性耐藥機制逃避化療和靶向治療的細胞毒性，而耐藥性是化療失敗的主要原因。

腫瘤細胞耐藥機制研究

耐藥性的發(fā)展是癌癥治療的一個主要挑戰(zhàn)。癌癥治療過程中的適應性變化促進了多種機制的耐藥，包括抗癌藥物靶點的改變、平行旁路信號通路的激活、腫瘤微環(huán)境的改變，DNA損傷修復、上皮細胞向間質轉化(EMT)的發(fā)生和細胞藥理學的改變等。對這些耐藥機制的研究可能成為耐藥癌癥的治療靶點，有助于改善癌癥耐藥結果。

1. FGFR抑制劑介導SWI/SNF復合物與YAP依賴的增強子分離誘導適應性治療耐藥性

成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑治療三陰性乳腺癌 (TNBC) 可有效阻斷腫瘤細胞增殖。然而，適應性或內在耐藥性是限制治療效果的常見問題。哈佛醫(yī)學院丹娜法伯癌癥研究所Myles Brown團隊報告了導致TNBC對FGFR抑制劑的適應性耐藥的表觀遺傳機制^[1]。他們確定 mTOR 和 YAP 損失是 FGFR 抑制的致敏劑，而 ARID1A 或 BRG1 耗竭會產(chǎn)生耐藥性。FGFR抑制劑通過抑制 SWI/SNF 調節(jié)的表觀遺傳狀態(tài)，導致 YAP 依賴性增強子的重新激活，進而促進由 mTORC1 途徑感知的氨基酸轉運，導致癌癥細胞對FGFR抑制劑適應性耐藥(圖1)。這種 FGFR 抑制劑激活的反饋回路限制了抑制劑的功效，可以通過 mTORC1 抑制逆轉，為確定治療 FGFR 異常 TNBC 的有效治療策略提供幫助。

                                                                                            圖1 mTORC1信號的重新激活是對FGFR抑制劑的適應性耐藥必要條件

2. 癌細胞衍生的外泌體 circUSP7 通過調節(jié) NSCLC 中的 miR-934/SHP2 軸誘導 CD8+ T 細胞功能障礙和抗 PD1 抗性

近年來，越來越多的研究報道外泌體在體內發(fā)揮著重要的生物學功能，尤其是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和circRNAs方面。南昌大學第二附屬醫(yī)院 Yong-Bing Wu團隊發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌(NSCLC) 細胞以外泌體方式分泌circUSP7，并且 circUSP7 抑制 CD8+ T 細胞分泌的 IFN-γ、TNF-α、顆粒酶-B 和穿孔素^[2]。此外，circUSP7 通過海綿 miR-934 上調含有 Src 同源區(qū) 2 (SH2) 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 的表達來抑制 CD8+ T 細胞功能。同時，circUSP7 可能會促進 NSCLC 患者對抗 PD1 免疫療法的耐藥(圖2)。

                                                                                         圖2 CircUSP7以CD8+ T細胞依賴的方式促進非小細胞肺癌的進展，并導致抗pd1治療的耐藥性

3. 抑制USP28通過抑制范可尼貧血途徑克服鱗狀腫瘤的順鉑耐藥性

鱗狀細胞癌 (SCC) 通常具有異常高的突變負荷。因此，它們會迅速對鉑類化療產(chǎn)生耐藥性。ΔNp63 能夠調節(jié) DNA 損傷反應基因的表達，因此 ΔNp63 有助于 SCC 對基于鉑的化療的抗性。維爾茨堡大學生物化學和分子生物學系Markus E. Diefenbacher團隊報告USP28 通過 ΔNp63 在順鉑化療期間維持 SCC 的基因組完整性，并且靶向 USP28 使 ΔNp63 陽性 SCC 對化療敏感^[3]。USP28-ΔNp63 軸增強范可尼貧血基因的表達，從而有助于重組 DNA 修復和順鉑抗性(圖3)。靶向 SCC 中的 USP28-ΔNp63 軸會減弱這種 DNA 損傷反應途徑，從而使 SCC 細胞對順鉑治療敏感。

                                                                                 圖3 抑制USP28活性可解除體內范可尼貧血--DNA損傷修復信號通路，使腫瘤細胞對順鉑敏感

4. Q61H 突變使 KRAS 與上游調控脫鉤，并使癌細胞對 SHP2 抑制劑產(chǎn)生耐藥性

攜帶不同 KRAS 突變的癌細胞對 SHP2 抑制劑 (SHP2i) 表現(xiàn)出不同的敏感性。加拿大瑪格麗特公主癌癥中心Mitsuhiko Ikura團隊發(fā)現(xiàn)攜帶 KRAS Q61H 的細胞對 SHP2i 具有獨特的抗性，并使用生物物理學、分子動力學和基于細胞的方法研究了潛在機制^[4]。Q61H 突變會損害GAP 介導的 GTP 水解，并阻礙 SOS1 的激活。SHP2 可以通過調節(jié) GEF/GAP 活性和使 KRAS 去磷酸化來刺激 KRAS 信號傳導。與 SHP2i 敏感性相關的野生型和 KRAS Gly12 突變型的磷酸化賦予對 GAP 和 GEF 活動調節(jié)的抗性并削弱與 RAF 的結合，而 KRAS Q61H突變型的近乎完全保持 GAP/GEF 結合，并且保留與RAF 高親和力相互作用能力(圖4)，使SHP2i無法調節(jié) Q61H 突變體的信號傳導而耐藥。

                                                                                                圖4 KRAS Q61H耐酪氨酸磷酸化調控RAF-RBD結合

參考文獻

[1]Li Y, Qiu X, Wang X, et al. FGFR-inhibitor-mediated dismissal of SWI/SNF complexes from YAP-dependent enhancers induces adaptive therapeutic resistance [J]. Nat Cell Biol. 2021, 23(11):1187-1198. (IF=28.824)

[2]Chen SW, Zhu SQ, Pei X, et al. Cancer cell-derived exosomal circUSP7 induces CD8+ T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC [J]. Mol Cancer. 2021, 20(1):144. (IF=27.401)

[3]Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, et al. Inhibition of USP28 overcomes Cisplatin-resistance of squamous tumors by suppression of the Fanconi anemia pathway [J]. Cell Death Differ. 2021;10.1038/s41418-021-00875-z. (IF=15.828)

[4]Gebregiworgis T, Kano Y, St-Germain J, et al. The Q61H mutation decouples KRAS from upstream regulation and renders cancer cells resistant to SHP2 inhibitors [J]. Nat Commun. 2021;12(1):6274. (IF=14.919)

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