炎癥性腸道疾病治療新靶點(diǎn)
炎癥性腸病 (IBD) 是累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種以慢性腸道炎癥為特征的疾病，其中克羅恩病 (CD) 和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是 IBD 的兩種主要形式。IBD在全球的分布傾向于在北美和歐洲更為突出，但在過去的20年里，它在中國和印度等發(fā)展中國家的流行率有所上升。
IBD潛在治療靶點(diǎn)
IBD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。已知腸道粘膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在IBD發(fā)病中起重要作用，并認(rèn)為這是由多因素相互作用所致，主要包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了IBD發(fā)病機(jī)制的新見解，可能為IBD提供治療靶點(diǎn)。
1. X連鎖凋亡抑制蛋白的缺乏促進(jìn)對(duì)腸道炎癥微生物易感性
潘氏細(xì)胞是分泌性腸上皮細(xì)胞，可通過分泌抗菌肽，調(diào)節(jié)共生腸道微生物組成并限制對(duì)腸道病原體的易感性。德國德累斯頓工業(yè)大學(xué)再生治療中心的Sebastian Zeissig及其團(tuán)隊(duì)證明與IBD相關(guān)的 X 連鎖凋亡抑制蛋白 (XIAP) 的缺失，使潘氏細(xì)胞對(duì)微生物群、腫瘤壞死因子、受體相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1 )和 RIPK3依賴性細(xì)胞死亡敏感(圖1)[1]。這與潘氏細(xì)胞衍生的抗菌肽缺乏以及微生物群的分層和組成的改變有關(guān)。XIAP 的缺失不足以引發(fā)腸道炎癥，但誘導(dǎo)了對(duì)能夠促進(jìn)肉芽腫性回腸炎的病原體的易感性，并可以通過給予潘氏細(xì)胞衍生的抗菌肽來預(yù)防。這些數(shù)據(jù)揭示了宿主-微生物串?dāng)_的關(guān)鍵途徑，并且可作為調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)和預(yù)防炎癥的靶點(diǎn)。
圖1 XIAPKO小鼠的潘氏細(xì)胞死亡依賴于微生物群、TNF、RIPK1和RIPK3
2. Foxo3a緩和谷氨酰胺分解防止致命腸道炎癥
Foxo3a 近來研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)炎癥中發(fā)揮作用。Foxo3a 信號(hào)已顯示負(fù)調(diào)節(jié) IL-10 的表達(dá)。由于 IL-10 信號(hào)傳導(dǎo)受損已被證明會(huì)促進(jìn)對(duì)克羅恩病的易感性，并且某些 IL-10 缺陷小鼠品系會(huì)發(fā)生腸道炎癥，因此 Subash Sad及團(tuán)隊(duì)探討 Foxo3a對(duì)IL-10 缺陷小鼠腸道炎癥的影響[2]。IL-10 缺陷小鼠中 Foxo3a 表達(dá)的降低導(dǎo)致自發(fā)性和侵襲性IBD樣疾病，可通過刪除骨髓細(xì)胞、T 細(xì)胞和抑制 mTORC1 來挽救。Foxo3a 信號(hào)抑制谷氨酰胺酶的轉(zhuǎn)錄，以防止谷氨酰胺過度消耗(圖2)，有助于 TCA 循環(huán)和 mTORC1 激活，從而調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞的激活并防止損害調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的功能。因此，通過抑制激活的 T 細(xì)胞中的谷氨酰胺分解，F(xiàn)oxo3a 介導(dǎo)了一個(gè)關(guān)鍵檢查點(diǎn)，可防止爆發(fā)性腸道炎癥疾病的發(fā)展。
圖2 Foxo3a通過抑制谷氨酰胺酶和谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)促進(jìn)谷氨酰胺的合成
3. 血清代謝組分析指出IBD新的假定治療靶點(diǎn)
美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Carmen Argmann及團(tuán)隊(duì)通過對(duì)UC和CD患者血清代謝物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)幾種代謝物與臨床定義的 IBD 疾病狀態(tài)和活動(dòng)顯著相關(guān)[3]。代謝網(wǎng)絡(luò)分析表明 TMEM229B 與 IBD 病理有關(guān)，其與已知參與 IBD 發(fā)病機(jī)制的 IL12RB1、IL10RA、SOCS1、TMEM137 和 TTC7A 密切相關(guān)(圖3)。此外，在TMEM229B 過表達(dá)細(xì)胞中觀察到縮醛磷脂減少，支持 TMEM229B 反向調(diào)節(jié)縮醛磷脂水平。縮醛磷脂充當(dāng)脂質(zhì)介質(zhì)的儲(chǔ)存庫并作為氧化劑以幫助終止脂質(zhì)氧化，而IBD 與氧化應(yīng)激的增加有關(guān)。因而縮醛磷脂和 TMEM229B 的新關(guān)聯(lián)被預(yù)測(cè)與IBD有關(guān)。這些數(shù)據(jù)提供了對(duì) IBD 病理學(xué)和新型生物標(biāo)志物的潛在理解，并強(qiáng)調(diào)了綜合多組學(xué)研究的價(jià)值。
圖3 TMEM229B作為IBD風(fēng)險(xiǎn)的候選中介
4. 亞精胺在結(jié)腸炎發(fā)生中起保護(hù)作用
美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Keith T. Wilson團(tuán)隊(duì)先前研究指出產(chǎn)生亞精胺 (Spd) 的精胺氧化酶 (SMOX) 可調(diào)節(jié)結(jié)腸炎。近期，他們進(jìn)一步探討 Spd 治療是否會(huì)緩解結(jié)腸炎并降低致癌作用[4]。他們發(fā)現(xiàn)UC組織中SMOX mRNA水平降低，與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)，結(jié)腸炎相關(guān)發(fā)育不良組織中SMOX蛋白降低。Smox–/–與 WT 小鼠相比，DSS和 AOM-DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和腫瘤發(fā)生更為嚴(yán)重，而補(bǔ)充 Spd后兩種基因型小鼠模型中病情得到改善(圖4)。Smox 缺失和 AOM-DSS 處理都與α-防御素的表達(dá)增加密切相關(guān)，而 Spd 會(huì)降低這種表達(dá)。這些結(jié)果表明Spd 補(bǔ)充劑具有作為結(jié)腸炎輔助治療和結(jié)腸癌發(fā)生化學(xué)預(yù)防的潛力。
圖4 補(bǔ)充 Spd后小鼠模型病情得到改善
參考文獻(xiàn)
[1]Strigli A, Gopalakrishnan S, Zeissig Y, et al. Deficiency in X-linked inhibitor of apoptosis protein promotes susceptibility to microbial triggers of intestinal inflammation [J]. Sci Immunol. 2021, 6(65):eabf7473. (IF=17.727)
[2]Hajjar S, Nathan N, Joseph J, et al. Foxo3a tempers excessive glutaminolysis in activated T cells to prevent fatal gut inflammation in the murine IL-10-/- model of colitis [J]. Cell Death Differ. 2021, 10.1038/s41418-021-00876-y. (IF=15.828)
[3]Di Narzo AF, Houten SM, Kosoy R, et al. Integrative analysis of the Inflammatory Bowel Disease serum metabolome improves our understanding of genetic etiology and points to novel putative therapeutic targets [J]. Gastroenterology. 2021, S0016-5085(21)03738-0. (IF=22.682)
[4]Gobert AP, Latour YL, Asim M, et al. Protective Role of Spermidine in Colitis and Colon Carcinogenesis [J]. Gastroenterology. 2021;S0016-5085(21)03727-6. (IF=22.682)
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