期刊：nature metabolism

影響因子：13.511

2021年10月21日，圣地亞哥-德孔波斯特拉大學(xué)生理學(xué)系MiguelLópez及其團(tuán)隊在《Nature Metabolism》上發(fā)表題為“Small extracellular vesicle-mediated targeting of hypothalamic AMPKα1 corrects obesity through BAT activation”的文章，強(qiáng)調(diào)了小細(xì)胞外囊泡在下丘腦神經(jīng)元中特異性靶向AMPK的潛力。

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研究簡介

肥胖每年導(dǎo)致全球數(shù)千人死亡，這是由于與這種疾病相關(guān)的多種直接和間接合并癥，包括癌癥、心血管疾病和2型糖尿病。鑒于減肥手術(shù)的有害和危險的副作用，越來越多的研究傾向于開發(fā)創(chuàng)新的抗肥胖藥物。AMPK是一種細(xì)胞指標(biāo)，在低能量條件下被激活，促進(jìn)反調(diào)節(jié)反應(yīng)。最近的證據(jù)表明，下丘腦中AMPK的調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)能量平衡的典型機(jī)制。因此，作者試圖通過特異性靶向下丘腦SF1神經(jīng)元中的AMPKα1，開發(fā)一種治療肥胖癥的新策略。

首先，作者構(gòu)建了裝載SF1-AMPKα1顯性陰性（DN）突變體的小細(xì)胞外囊泡（sEVs），并證明其能靶向大腦神經(jīng)元傳遞核酸，在體外SF1啟動子控制下特異調(diào)控AMPKα1活性。他們評估了在飼喂60%高脂肪飼料(HFD)的飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠中定位中樞遞送負(fù)載SF1-AMPKα1-DN的sEVs的效果。結(jié)果表明，SF1-AMPKα1-DNsEVs在作用后，可誘導(dǎo)小鼠在3d內(nèi)發(fā)生進(jìn)食無關(guān)的體重下降。

然后，作者對SF1-AMPKα1-DNsEVs作用機(jī)制進(jìn)行分析。SF1-AMPKα1-DNsEVs調(diào)節(jié)下丘腦AMPK，小鼠在SF1-AMPKα1-DNsEVs注射后第1天開始表現(xiàn)出較高的棕色脂肪組織（BAT）溫度，并持續(xù)整個治療過程。機(jī)制分析顯示，SF1-AMPKα1-DNsEVs處理DIO小鼠的BAT顯示出關(guān)鍵產(chǎn)熱標(biāo)志物UCP1、UCP3和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α和β的蛋白水平升高。此外，SF1-AMPKα1-DNsEVs可特異性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)BAT產(chǎn)熱。

最后，作者研究了SF1-AMPKα1-DNsEVs對BAT產(chǎn)熱和體重的影響是否依賴于UCP1的表達(dá)。SF1-AMPKɑ1-DNsEVs在野生型小鼠中誘導(dǎo)了無關(guān)飲食、產(chǎn)熱依賴的體重下降，而這種效應(yīng)在UCP1缺失小鼠中完全不存在。這些數(shù)據(jù)表明UCP1在介導(dǎo)SF1-AMPKɑ1-DNsEVs對產(chǎn)熱和能量平衡的中心效應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

總之，上述結(jié)果強(qiáng)調(diào)了sEVs在下丘腦神經(jīng)元中特異性靶向AMPK的潛力。此外，作者提供了關(guān)于sEVs作為天然生物載體的能力的證據(jù)，攜帶遺傳工具的sEVs為合理設(shè)計治療肥胖癥和相關(guān)合并癥以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新策略開辟了新途徑。

                                                                                                            圖SF1-AMPKɑ1-DNsEVs對DIO小鼠產(chǎn)熱通路的影響

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