2021年9月17日，武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院Hongliang Li團隊在《Cell Metabolism》上發(fā)表題為“Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemiareperfusion injury in multiple species”的文章。該研究表明花生四烯酸 12-脂肪氧化酶(ALOX12)是心肌缺血再灌注(MIR)后心臟中一種新型的AMPK上游調(diào)節(jié)劑，可作為治療心肌再灌注損傷的保守治療靶點。

在這篇文章中，云克隆ELISA試劑盒【肌鈣蛋白T(TNT)檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫吸附試驗法），SEB820Hu、SEB820Mu、SEB820-Si；心肌肌鈣蛋白I(cTnI)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗法)，SEA478Mu、SEA478Po；心肌肌鈣蛋白T(TNNT2)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗法)，SED232Po；白介素1β(IL1b)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗法)，SEA563Si；單核細胞趨化蛋白1(MCP1)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗法)，SEA087Si】受到科研工作者的認可，榮登優(yōu)秀國際期刊。

血運重建治療已成為治療急性心肌梗死(MI)患者的標準程序。然而，這種血運重建過程中的缺血再灌注(IR)損傷會導致額外的心肌細胞死亡和對心肌的永久性結(jié)構(gòu)損傷。盡管通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)或溶栓治療及時和全面血運重建，但MI后1年死亡率仍為7%，其中高達22%的人會發(fā)展為心力衰竭。到目前為止，還沒有針對IR損傷開發(fā)出藥物干預措施，因此，它仍然是一個主要的未滿足的臨床需求。

首先，為了確定再灌注損傷的基本調(diào)節(jié)因子，作者在血運重建前后對個體血漿進行了代謝組學分析，并確定血運重建后ALOX12依賴性12-HETE的顯著積累。進一步對ALOX12免疫沉淀復合物進行了免疫沉淀質(zhì)譜，并鑒定了相互作用蛋白中的去泛素化酶，發(fā)現(xiàn)只有USP10增加ALOX12蛋白表達。USP10以劑量依賴性方式增加ALOX12表達，而USP10敲低在很大程度上消除了心肌細胞中缺氧復氧誘導的ALOX12上調(diào)。

其次，為了直接評估ALOX12在MIR誘導的損傷中的潛在致病作用，作者對ALOX12-null (ALOX12-KO)小鼠進行1小時缺血后再灌注。與WT組相比，ALOX12-KO小鼠的心臟功能顯著保留。為了進一步證明ALOX12在MIR期間心肌細胞中的細胞自主作用，作者生成了心肌細胞特異性ALOX12轉(zhuǎn)基因小鼠，導致心臟中ALOX12表達升高以及血清和心臟組織中12-HETE水平升高。ALOX12過表達進一步加劇MIR后小鼠心肌功能障礙、梗死面積、炎癥細胞浸潤、細胞死亡和纖維化?？紤]到 ALOX12在MIR 誘導的損傷中的關(guān)鍵作用，作者探討對ALOX12的藥理學抑制在保護再灌注誘導的心臟損傷方面的作用。與對照組相比，ML355(ALOX12 特異性抑制劑)治療MIR小鼠、豬和猴發(fā)揮顯著的心臟保護作用，并未在ALOX12 -KO小鼠中賦予任何額外的心臟保護作用。

最后，作者研究了ALOX12影響的心肌再灌注損傷的潛在機制，發(fā)現(xiàn)AMPK信號與ALOX12中斷或過度表達的相關(guān)性最高。AMPK活性因ALOX12缺失而顯著增加，但在完整心臟和原代心肌細胞中因ALOX12過表達而減弱。更重要的是，敲除ALOX12對心臟功能障礙、炎癥反應(yīng)、細胞死亡和再灌注后纖維化的改善作用在很大程度上被AMPKα2(AMPK的主要亞基)消融逆轉(zhuǎn)。此外，當 AMPKα2耗盡時，ML355沒有表現(xiàn)出進一步的心臟保護作用。進一步分析顯示，ALOX12通過NEDD4介導的TAK1降解抑制AMPK，而ML355通過破壞ALOX12與TAK1-AMPK信號復合物的相互作用發(fā)揮作用。總之，該研究表明ALOX12的早期誘導是MIR損傷的一種高度保守的分子和代謝啟動劑和強有力的驅(qū)動因素。ALOX12對AMPK活性的非酶促抑制作用極大地促進了其對再灌注后損傷和重塑的有效影響。因此，ALOX12介導的代謝和信號調(diào)節(jié)抑制劑可能是預防MIR相關(guān)損傷的潛在治療方法。

心血管系統(tǒng)是以心臟以及血管系統(tǒng)為主體，構(gòu)成運輸血液的系統(tǒng)，心血管活動能在機體的神經(jīng)和體液調(diào)解下，改變心排血量和外周阻力，協(xié)調(diào)各器官組織之間的血流分配，以滿足各器官組織對血流量的需要。心臟和血管的形成、發(fā)育以及對損傷的修復、衰老都受多個系統(tǒng)公共調(diào)節(jié)，一旦這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)出現(xiàn)混亂，勢必會造成心臟和血管細胞代謝紊亂，造成包括心血管疾病的發(fā)生。據(jù)現(xiàn)在的研究表明，與心血管相關(guān)的信號通路有很多，常見的通路大致有以下幾條：1、eNOS/NO信號通路：一氧化氮(nitric oxide, NO)作為一種信號分子,在生理活動具有血壓調(diào)節(jié)、血管張力維持、免疫系統(tǒng)調(diào)控等作用，其在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。NO產(chǎn)生異常是多種心血管疾病的誘因。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)作為誘導合成NO的限速酶，起到主要調(diào)控作用。2、Hippo-YAP信號通路：細胞增殖和凋亡過程中起重要調(diào)控作用, 核心成員包括YAP等蛋白；3、IL-33/ST2信號通路：可溶性ST2蛋白(sST2)是IL-1受體家族的成員，可阻斷IL-33抗心肌細胞肥大和心肌纖維化的作用,導致心肌重構(gòu)。4、mTOR信號通路：mTOR激酶對于發(fā)育時期及出生后時期心肌細胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)及生長具有重要的調(diào)節(jié)作用。5、NOTCH信號通路；Notch信號的傳遞可在多種過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，例如血管發(fā)生、肌發(fā)生、神經(jīng)生成和發(fā)生及造血，并且決定不同組織中各種細胞類型的生長、分化和存活。