肝癌

肝細胞癌 (HCC) 約占原發(fā)性肝癌的 90%，是全球第四大流行癌癥。在北美和歐洲，HCC 主要由丙型肝炎病毒感染、飲酒或非酒精性脂肪性肝?。∟ASH）發(fā)展而來；然而，在東亞和非洲，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是主要的病因。

調(diào)節(jié)性T細胞

調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是一類控制體內(nèi)自身免疫反應性的T細胞亞群，是近年來免疫學領(lǐng)域研究的熱點，其具有免疫應答低下和免疫抑制兩大特征，通過“主動”的方式抑制免疫系統(tǒng)――發(fā)揮免疫負調(diào)作用。

Treg與NASH相關(guān)肝癌

長期以來，一直觀察到Treg浸潤到 HCC 患者腫瘤組織中的增加，并建議將其作為潛在的預后標志物和治療干預目標。然而，仍然缺乏對Treg在從NASH到HCC發(fā)展的癌前過程中作用的明確機制理解。2021年8月4日，美國俄亥俄州州立大學威斯納醫(yī)學中心的Allan Tsung和華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院的Dean Tian及團隊在《Journal of Hepatology》上發(fā)表的文章揭示了這一機制（圖1）^[1]。在該研究中，他們發(fā)現(xiàn)Treg和中性粒細胞胞外陷阱（NETs）在NASH-HCC的致癌作用中起著關(guān)鍵作用，并證明肝內(nèi) Treg 增加有助于NASH肝臟中HCC的發(fā)生和進展。Treg受NETs調(diào)節(jié)，NETs促進線粒體OXPHOS并促進Treg從幼稚CD4+ T細胞分化。此外，幼稚CD4+ T細胞中NETs相關(guān)的代謝重編程需要toll樣受體4 (TLR4)。該研究表明NETs可以通過與NASH肝臟中的Treg相互作用來將適應性免疫和先天免疫聯(lián)系起來，可作為NASH-HCC的潛在治療干預目標。同時，研究者也發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了幾個新問題，需要進一步探索。例如，需要更多的研究來了解 NETs 結(jié)構(gòu)的哪些成分與 CD4+ T 細胞上的 TLR4 相互作用，理清下游通路的性質(zhì)；還需要做更多的工作來闡明 NETs 如何影響體內(nèi) Treg 抑制功能。

Treg與HBV相關(guān)肝癌

HBV感染是HCC發(fā)展的主要危險因素，通常伴隨長期慢性炎癥。HCC 的發(fā)病率隨著病毒載量和感染持續(xù)時間的增加而增加，表明這種慢性炎癥狀態(tài)導致腫瘤發(fā)生的風險不斷增加。 2021年9月12號，中國科學院大學生物物理研究所的Pengyuan Yang和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的Fu-Sheng Wang及團隊在《Journal of Hepatology》上發(fā)表的文章闡明了Treg在HBV+ HCC中的免疫抑制作用（圖2）^[2]。CC趨化因子受體 4 (CCR4) 在Treg和其他 T 輔助細胞上表達，與其配體CCL22和CCL17 結(jié)合，并且是介導Treg進入腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵趨化因子受體。CCR4+ Treg比CCR4-Treg具有更強的免疫抑制作用，其特點是具有PD-1+TCF1+干細胞樣特性，在HBV+HCC中介導免疫抑制和免疫逃逸。此外，在體外和體內(nèi)抑制 T 細胞功能方面，CCR4+ Tregs 比 CCR4- Tregs 更有效，這可能與上調(diào) TCF1、PD-1 和 CTLA-4 水平，并分泌更多免疫抑制細胞因子（如 IL -10 和 IL-35）有關(guān)。拮抗CCR4 能克服索拉非尼耐藥性，并通過特異性靶向腫瘤浸潤性 Treg 以啟動 T 細胞再激活，使腫瘤對檢查點阻斷強烈敏感。而在2021年8月4號發(fā)表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》上的文章顯示癌癥患者 Treg 細胞上 CTLA-4 和 CD47 有著相似表達模式，CTLA-4和CD47與抗 CTLA-4×SIRPα異二聚體通過同時增強吃我信號和阻止不吃我信號來實現(xiàn)對腫瘤內(nèi)Treg的雙重靶向選擇性消耗腫瘤內(nèi)Treg，進而增強對實體瘤的免疫力^[3]。這提示，靶向CCR4 可能是一種新的免疫治療策略，具有廣泛的應用前景，可補充抗 HCC 的一線和二線藥物。

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標及上述Treg介導免疫抑制通路（TLR4、CCR4、CCL22、CCL17、CTLA-4 、PD-1）相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行癌癥免疫治療相關(guān)研究。

參考文獻

[1] Wang H, Zhang H, Wang Y, et al. Regulatory T cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Hepatology, 2021, Aug 4:S0168-8278(21)01962-0.(IF=25.083)

[2] Gao Y, You M, Fu J, et al. Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2021,DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.08.029.(IF=25.083)

[3] Zhang A, Ren Z, Tseng KF, et al. Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on T cells promotes immunity against solid tumors[J] .Science Translational Medicine, 2021, 13: eabg8693.(IF=17.956)