周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)是指從中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出，遍布全身的神經(jīng)，包括神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)干、神經(jīng)叢及神經(jīng)終末裝置。周?chē)窠?jīng)病變，是由感覺(jué)喪失，肌肉無(wú)力與萎縮，腱反射的減退以及血管運(yùn)動(dòng)癥狀，單獨(dú)地或以任何組合方式形成的綜合征。疾病可單獨(dú)影響一支神經(jīng)，或不同區(qū)域內(nèi)的多支神經(jīng)，或同時(shí)影響許多支神經(jīng)。主要受到損害的可能是軸索、髓鞘或施萬(wàn)細(xì)胞。

腓骨肌萎縮癥

腓骨肌萎縮癥又稱(chēng)Charcot-Marie-Tooth病(CMT)，是一種最常見(jiàn)的家族性周?chē)窠?jīng)病，約占全部遺傳性神經(jīng)病的90%。CMT的共同特點(diǎn)為兒童或青少年發(fā)病，慢性進(jìn)行性腓骨肌萎縮，癥狀和體征比較對(duì)稱(chēng)，多數(shù)患者有家族史。CMT根據(jù)臨床和電生理特征分為兩型，如CMT1型(脫髓鞘型)和CMT2型(軸突型)。目前尚無(wú)特異性治療方法，以對(duì)癥治療為主。

CMT潛在治療機(jī)制研究

在人類(lèi)中，至少有6種氨酰tRNA合成酶的顯性突變會(huì)導(dǎo)致外周運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)軸突的特異性退化，進(jìn)而促使CMT發(fā)生。2021年9月3日，著名國(guó)際期刊《SCIENCE》上接連報(bào)告了兩篇關(guān)于tRNA合成酶相關(guān)CMT潛在治療機(jī)制的研究。來(lái)自荷蘭奈梅亨大學(xué)/德國(guó)馬克斯普朗克分子生物醫(yī)學(xué)研究所的Erik Storkebaum及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Gly-tRNA合成酶突變所致的CMT中，Gly-tRNA合成酶能結(jié)合 tRNAGly 但未能釋放它，導(dǎo)致細(xì)胞 tRNAGly 庫(kù)耗盡，tRNAGly 供應(yīng)不足，核糖體翻譯在Gly密碼子處停滯，并在受影響的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中激活綜合應(yīng)激反應(yīng) (ISR)^[1]。在果蠅和小鼠 CMT 疾病類(lèi)型 2D (CMT2D) 模型中過(guò)表達(dá)tRNAGly能挽救蛋白質(zhì)合成，抑制 ISR 激活進(jìn)而改善周?chē)窠?jīng)病變。另一篇由來(lái)自美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室/緬因大學(xué)/塔夫茨大學(xué)的R. W. Burgess及其團(tuán)隊(duì)發(fā)表的報(bào)告顯示，突變 tRNA 合成酶通過(guò)傳感器 GCN2激酶激活I(lǐng)SR。ISR 的慢性激活促成CMT的病理生理學(xué)進(jìn)程，Gcn2 的基因缺失或藥理抑制減輕了周?chē)窠?jīng)病變（圖1、2）^[2]。此外，研究者還觀測(cè)到ISR 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 Atf4 和幾個(gè)已知的 ATF4 靶標(biāo)在CMT2D小鼠模型中轉(zhuǎn)錄本上調(diào)。最后，研究者指出CMT2D小鼠模型中ISR 的高度特異性激活仍然令人費(fèi)解，同時(shí)表示他們尚不能區(qū)分ISR是由eIF2a磷酸化引起進(jìn)一步翻譯缺陷還是由于ATF4靶基因表達(dá)對(duì)周?chē)窠?jīng)元有害而加劇神經(jīng)病變。針對(duì)這些問(wèn)題，他們將進(jìn)行進(jìn)一步探索。

周?chē)窠?jīng)軸突包裹在由髓鞘化施萬(wàn)細(xì)胞制成的髓鞘中，以確保極快的神經(jīng)傳導(dǎo)。部分CMT患者在髓鞘形成、功能或維持方面存在缺陷，主要為CMT1A型。這種類(lèi)型的CMT主要由PMP22基因復(fù)制引起，PMP22蛋白過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致有髓鞘節(jié)段數(shù)量減少、節(jié)間短、髓鞘缺陷、髓鞘變性（脫髓鞘）和最終軸突丟失。2021年4月，來(lái)自法國(guó)蒙彼利埃大學(xué)的 Nicolas Tricaud及其團(tuán)隊(duì)在《NATURE COMMUNICATIONS》上發(fā)表了通過(guò)AAV2/9介導(dǎo)的PMP22表達(dá)沉默治療CMT1A型大鼠模型的文章^[3]。該研究證實(shí)通過(guò)AAV2/9靶向 Pmp22 mRNA的 shRNA后，CMT1A 大鼠模型 PMP22 恢復(fù)了與野生型條件相當(dāng)?shù)谋磉_(dá)水平，在觀測(cè)的12 個(gè)月內(nèi)增加髓鞘形成（圖3）并預(yù)防運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙。2021年8月11日，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的Alfred L Goldberg及其團(tuán)隊(duì)在《BRAIN》上發(fā)表的文章報(bào)道提高cGMP可恢復(fù)蛋白毒性神經(jīng)病變小鼠的蛋白酶體功能和髓鞘形成^[4]。該研究以髓鞘蛋白零 (MPZ) 突變導(dǎo)致的CMT1B小鼠模型為研究對(duì)象。CMT1B小鼠模型的外周神經(jīng)中，蛋白酶體活性降低，突變型 MPZ和多泛素化蛋白積聚，并誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)。用磷酸二酯酶5抑制劑西地那非處理 CMT1B小鼠后，cGMP水平提高，進(jìn)而增加坐骨神經(jīng)中的蛋白酶體活性并降低多泛素化蛋白、蛋白酶體報(bào)告基因ubG76V-GFP 和p-elF2α的水平。此外，西地那非治療減少了無(wú)髓鞘軸突數(shù)量，增加坐骨神經(jīng)髓鞘厚度和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。因此，提高 cGMP 的藥物，包括廣泛用于醫(yī)學(xué)的藥物，可能是治療 CMT1B 和其他蛋白毒性疾病的有用療法。

翻譯調(diào)節(jié)缺陷已被確定為多種神經(jīng)退行性疾病的共同特征，而髓鞘對(duì)人類(lèi)的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能都至關(guān)重要。因此，上述CMT相關(guān)研究中的潛在治療機(jī)制可能在其他類(lèi)型的周?chē)窠?jīng)病變中起到相似作用。云克隆具有上述GCN2、ATF4、PMP22、cGMP蛋白相關(guān)產(chǎn)品，助力廣大科研工作者的研究。

圖1. Gcn2的缺失減輕了Gars^P278KY/+表型

圖2. 藥理抑制GCN2有效

圖3. 神經(jīng)內(nèi)注射AAV2/9-sh1和sh2可預(yù)防CMT1A大鼠髓鞘缺損

參考文獻(xiàn)

[1] Amila Z, Moushami M, Robin T, et al. tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase[J]. Science, 2021,373: 1161–1166.(IF=47.728)

[2] E. L. Spaulding, T. J. Hines, P. Bais, et al. The integrated stress response contributes to tRNA synthetase–associated peripheral neuropathy[J]. Science, 2021,373: 1156-1161.(IF=47.728)

[3] Gautier B, Hajjar H, Soares S, et al. AAV2/9-mediated silencing of PMP22 prevents the development of pathological features in a rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1?A[J]. Nature Communications, 2021, 12: 2356.(IF=14.919)

[4] VerPlank J J S, Gawron J, Silvestri N J, et al. Raising cGMP restores proteasome function and myelination in mice with a proteotoxic neuropathy[J]. Brain, 2021, awab249.(IF=13.501)

神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體內(nèi)對(duì)生理功能活動(dòng)起主導(dǎo)調(diào)節(jié)作用的系統(tǒng)，主要由神經(jīng)組織組成，分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)兩大部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)又包括腦和脊髓，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng)。在生物個(gè)體中，行使“指揮”和控制身體各組織和器官協(xié)調(diào)的作用。由于外部因素或者個(gè)人遺傳因素等造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，都有可能并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，包括：腦血管疾病、周期性麻痹、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)系統(tǒng)性疾病以目前的醫(yī)療水平很難治愈，主要還是靠早期的防治為主，因此，早期診斷，早期干預(yù)，對(duì)改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要的意義。隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)的快速發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)一些與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生或發(fā)展相關(guān)的指標(biāo)，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他們都有望成為一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期診斷以及預(yù)后診斷的指標(biāo)。

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