文獻導讀

2021年6月16日，來自武漢大學基礎醫(yī)學院的張鵬教授、楊海龍教授和李紅良教授在《Hepatology》上聯(lián)合發(fā)表了題為“TNIP3 is a novel activator of Hippo-YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”的文章。

研究介紹

肝缺血/再灌注（I/R）是肝移植、肝切除和其他手術中不可避免的，是早期移植失敗、組織損傷、器官排斥甚至肝功能衰竭的關鍵原因。盡管據(jù)報道預處理和后處理可改善肝臟I/R損傷，但這些策略僅對少數(shù)臨床實踐中缺血持續(xù)時間相對較長且肝切除量較小的患者有效。目前，尚未批準用于預防或治療I/R觸發(fā)的肝損傷的藥理學方法。事實上，肝臟可以耐受缺血引起的急性氧中斷、糖原消耗和ATP缺乏。然而，在再灌注階段，突然強烈的氧化應激和炎癥反應會直接誘導廣泛的肝細胞損傷和壞死。這些病理事件相互促進，從而導致嚴重甚至不可逆的肝功能障礙。因此，阻斷這種惡性循環(huán)將有效改善肝損傷，并有助于開發(fā)新的臨床干預措施以改善手術預后。

TNFAIP3 相互作用蛋白3（TNIP3），也稱為NF-κB激活3（ABIN3），最初被鑒定為TNFAIP3 結合蛋白和脂多糖（LPS）誘導的NF-kB 激活負調節(jié)因子。在肝臟中，TNIP3的腺病毒基因轉移可以降低LPS誘導的NF-κB信號活性，從而部分阻斷 LPS/D-（+）-半乳糖胺誘導的小鼠死亡率。值得注意的是，TNIP3通過直接結合TGFβ激活激酶1（TAK1）并以不依賴 TNFAIP3的方式抑制其激活，這對于改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有很大的作用。然而，TNIP3在肝I/R損傷中的功能仍然未知。

作者在分析人體和小鼠肝臟缺血再灌注樣本的過程中，發(fā)現(xiàn)TNIP3蛋白及mRNA表達上調，利用生物信息學手段以及基因沉默實驗驗證，發(fā)現(xiàn)TNIP3 mRNA表達上調是由于上游轉錄因子ATF3的調控所致。在小鼠原代肝細胞缺氧/復氧模型中，腺病毒沉默TNIP3可加重肝細胞損傷，而腺病毒超量表達TNIP3則可緩解肝細胞損傷。與此同時，在TNIP3基因修飾小鼠的缺血再灌注模型中，也得到了類似的結論，即敲除TNIP3可加重肝細胞損傷，而超量表達TNIP3則可緩解肝細胞損傷。利用轉錄組學數(shù)據(jù)，分析TNIP3超量表達/敲除鼠在缺血再灌注中信號通路的變化，發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP信號通路變化最為顯著，通過Western-blot實驗進一步篩查，發(fā)現(xiàn)TNIP3可通過促進LATS2的降解來激活YAP的活性，進而抑制肝細胞的炎癥、凋亡，促進肝細胞的增殖，最終緩解肝細胞損傷。這揭示了NF-кB活性抑制蛋白TNIP3還可以通過協(xié)助LATS2的泛素化和降解以及由此產生的YAP激活來減輕細胞死亡和炎癥，通過調控Hippo-YAP通路來緩解肝臟缺血再灌注損傷?？傊?，這項研究加深了對肝臟缺血再灌注損傷調控機制的認識和理解，為肝臟缺血再灌注損傷的治療提供了潛在分子靶點與新思路。